慶應理工の生命機構化学 金属イオンがタンパク質に息吹を吹き込むメカニズム

タンパク質への金属イオンの結合が私たちのいのちを支える

タンパク質は金属イオンの助けを借りて、多くの生体反応を司る。SOD1 と呼ばれるタンパク質も、銅・亜鉛イオンを結合することではじめて活性酸素から細胞を守る働きをする。ところが、金属イオンを結合できない変異型のSOD1 は、異常な凝集体を形成して筋萎縮性側索硬化症の原因になると考えられている。古川良明さんは、タンパク質に金属イオンを供給する生体内プロセスに着目することで、さまざまな生命現象の解明に挑むとともに、その成果を難病の予防や治療法の開発にも生かしたいと考えている。

鉄、亜鉛、銅、モリブデン、コバルト…。生体内ではさまざまな金属イオンが、タンパク質に結合することで機能を発揮している。いずれも生命の維持には欠かせないが、これほどまでにいろいろな種類の金属イオンを必要とするようになったのは、太古の地球に生じた大きな環境変化が関係していると考えられている。
「例えば、赤血球に含まれるヘモグロビンは鉄（II）イオンをもつタンパク質です。ヘモグロビンが酸素分子を運ぶことができるのは、鉄（II）イオンに酸素分子が結合するからです。鉄（II）イオンは生物が最初に利用した金属イオンだとされていますが、これは原始地球の海洋に最も豊富に含まれていたためだと考えられています」と説明する古川さん。金属イオンをもつタンパク質（以下、金属タンパク質）の構造や機能に興味があり研究を進めている。
光合成を行うシアノバクテリアが地球上に登場し、大気中の酸素分子の濃度が急激に上昇すると、鉄（II）イオンのほとんどが酸化され、水に溶けない酸化鉄（III）として海の底に堆積した。鉄イオンの利用が一転して制限された生物は、代わりに銅イオンなどのさまざまな金属イオンを巧みに利用することで、環境の変化に順応してきたと考えられている。

すべてのタンパク質のうち、3割ほどが何らかの金属イオンを結合しているといわれている。なぜ、生物はこれほどまでに金属イオンを必要としているのだろうか。
「生命を維持するために、生体内ではさまざまな化学反応が行われています。それらの多くを進めているのがタンパク質です。タンパク質はアミノ酸がつながってできていますが、それだけでは限られた化学反応しか進めることができません。しかし、そこに金属イオンが加わると、タンパク質が行うことのできる化学反応は一挙に増えるのです」。こうして金属イオンは、高度な生命現象を維持するために欠かせない役割を担うようになった。
古川さんが研究しているSOD1（Cu/Zn-superoxide dismutase）という金属タンパク質は、毒性の高い活性酸素であるスーパーオキシドO2－を除去する酵素だ。正常に働かなければ、O2－がDNAや生体膜を傷つけるため、生物は生きていくことができない。SOD1は2つのサブユニットからなり、それぞれに銅・亜鉛イオンが１つずつ結合した構造をしている（図1）。銅イオンはO2－を除去する活性中心として機能し、亜鉛イオンはSOD1の構造を安定化させる役割を持つ。不思議なことにSOD1は、多くの金属イオンの中から銅・亜鉛イオンだけを選別して結合し、生体内で機能できるのだ。

「当然ですが、生物は金属イオンをつくることができないので、食べ物から摂取しています。しかし、金属イオンによっては毒性があるため、特定の金属イオンだけを細胞の中に取り込んで、特定のタンパク質に運び込む必要があります。とても面白い現象だと思うのですが、わかっていないことが実に多い」と、金属イオンとタンパク質の関係はいまだ謎に包まれていると古川さんはいう。どうやら、細胞内ではさまざまな生体分子が金属イオンを奪い合っているようで、特定のタンパク質に金属イオンを運搬する「金属シャペロン」の存在が明らかになってきた。ジョンズ・ホプキンズ大学のクロッタ（Valeria Culotta）教授やノースウェスタン大学のオハロラン（Thomas O’Halloran）教授が1997年に初めて発見した銅シャペロンを筆頭に、鉄やニッケルイオンを運ぶシャペロンも近年には報告されている。ちなみに、おしゃれな響きの「シャペロン」はフランス語で、社交界にデビューする若い女性に礼儀作法を教える年上女性のことだそうだ。
SOD1には、CCSと呼ばれる銅シャペロンが銅イオンを供給する。古川さんは、SOD1がCCSから図２ のようなサイクルで銅イオンを受け取ることを見いだし、活性酸素の毒性から体を守ることを解き明かした。さらに、このサイクルがうまく機能しないと、CCSからSOD1に銅イオンが渡らず、SOD1は酵素として機能しないばかりか、正常な構造を保てなくなって、たくさんのSOD1分子が「凝集」する異常な現象が生じることも突き止めた。しかし、古川さんによると、SOD1が亜鉛イオンをどのように捕えるのかは、全く見当もつかない状態だと言う。世界初の「亜鉛シャペロン」の同定に向けた挑戦はまだまだ続く。

「私が知りたいのは、タンパク質がどのように金属イオンを確保しているのかということです。その重要性は、金属イオンを結合できなかったタンパク質がいろいろな病気で観察されることに目を向けるとよくわかります」と古川さん。自分の研究はあくまでも基礎研究だと言い切るが、SOD1の凝集が筋萎縮性側索硬化症（ALS）の患者の一部に見られる現象だということから、その研究は医学界からも注目されている。
ALSは、全身の筋肉を支配する神経（運動ニューロン）が侵されることで、手足を動かしたり呼吸したりするために必要な筋肉が萎縮する難病である。遺伝性ALSの多くには、SOD1をコードする遺伝子に変異が見つかっており、現在では150種類以上にものぼる変異型のSOD1が報告されている。
さらにALS患者の運動ニューロンには、変異型のSOD1が凝集している。古川さんは、SOD1への銅・亜鉛イオンの結合を制限することで、ALS患者の運動ニューロンで進行するSOD1凝集を試験管内で再現することに成功した。
「気をつけなくてはならないのは、SOD1が凝集したためにALSを発症したのか、ALSを発症したためにSOD1が凝集したのか、決着がついていないことです。ですから、SOD1の凝集を抑える物質を見つけたとしても、それがALSの治療薬になるとは言い切れません」と古川さんは慎重だ。それでも、金属イオンが制御するSOD1の活性化と凝集の詳細なメカニズムを明らかにすることが、ALSの理解につながると考えて自身の研究を発信し続けている。
金属タンパク質への古川さんの純粋な興味が難病への創薬につながる日が、近々くるかもしれない。

小学生の頃は、学校から帰ると暗くなるまで友達と野球をする毎日で、将来は阪神タイガースの選手になると本気で思っていました。虫や生き物も好きでしたね。放課後には、空き地に行ってバッタを捕まえたり、田んぼや用水路に入ってオタマジャクシやザリガニを捕ったりしていました。
学校の勉強にはあまり興味がありませんでしたが、小学校5、6年生のときに「考えることの楽しさ」に思いがけず触れることになりました。当時の担任だった後藤先生は少々風変わりな先生で、小学生の私たちに、星の明るさと距離の関係を考えさせたり、周期表をもとにして原子のいろいろな性質を教えてくれたりしました。また、私たちをよく外に連れ出して、実際に観察したり体験したりすることの大切さを理解させてくれました。小学生にはかなり高度な内容だったと思いますが、学問の面白さを肌で感じることができました。

実験して、議論して、発表するということに夢中だったので、企業への就職は全く頭になかったですね。気がついたら博士課程3年の夏。来年からどうしようかという危機的な状況でしたが、多くの先生の勧めもあって、銅シャペロンの研究で活躍されていたノースウェスタン大学のトーマス・オハロラン教授のもとに留学しました。銅シャペロンについて研究するうちに、タンパク質と金属イオンの相互作用を明らかにできれば、いろいろな生理現象や病気の発症について理解できるかもしれないと考えるようになり、現在の研究につながっています。
「自然の摂理は常にシンプルであるべき。でも、シンプル過ぎてはよくないんだ」とアインシュタインの言葉をオハロラン教授はよく言っていました。現在は、別の研究プロジェクトでも活躍されており、斬新なアイデアを次々に生み出すその能力には全くかないません。「新しい考えを生み出すことを恐れずに楽しみなさい」とも助言され、研究をもっと楽しもうと考えるようになりました。
その後、理化学研究所の貫名信行先生の研究チームに加わりました。貫名先生は、神経変性疾患の発症をタンパク質の構造変化で理解しようとされる、当時では数少ない神経内科医で、現在も基礎研究を非常に大事にされています。培養細胞やマウス・ラットといった、これまで扱ったことのない実験モデルや、高価な実験装置を自由に使わせていただき、自分の実験技術に磨きをかけることができた最も充実した時期だったかもしてません。
振り返ると、師事した全ての先生には非常に恵まれました。どの先生も科学を、そして人生を楽しんでいて、私のよい「ロールモデル」になっています。

2010年に慶應義塾大学に異動してきました。化学科の先生方が「慶應に新しい研究分野の導入を」と尽力して下さった結果、私は新しい研究室を立ち上げることができました。
慶應義塾大学は、多くの卒業生が広く社会で活躍しており、いわば日本の原動力とでも言うべき存在だと感じています。それは素晴らしいのですが、一方で、学生たちには慶應というブランドやその人脈に頼りすぎず、個々人が各々の色を出して欲しいとも感じています。大学には国の政策には左右されにくい“私学”の良さをこれまで通り発揮し続けて欲しいと思っています。
また、最近の学生に非常に多いと感じるのですが、学問を物理・化学・生物に無理矢理に細分化したり、基礎か応用かをやたらと気にしたりすることはやめるべきだと思います。学問には本来、境界はないので、こうした考えは自然科学の理解の妨げとなるからです。
大学は、自分のこれからの路を見つけるための場所であって、企業に就職するための単なる通過点ではありません。私は“noblesse oblige”という言葉を森島先生から教わりました。これは「高貴なものには、それなりの責務がある」という意味です。慶應という恵まれた環境に置かれているのですから、今の学生には、自分はいったい何をすべきなのかをもっとよく考えて、プライドをもって生きて欲しいと感じています。